Вооруженный конфликт между сторонами произошел в 1654 году, явившись прямым продолжением восстания Богдана Хмельницкого, а театром боевых действий стали территории современных Украины и Белоруссии. Казацкое восстание против национального и религиозного польского гнёта началось еще в 1648 году и было вполне успешным на начальном этапе — после ряда поражений, Варшава была вынуждена заключить Зборовский мирный договор и предоставить казакам автономию. Однако после возобновления боевых действий, польское войско одержало ряд внушительных побед и Хмельницкий, осознав угрозу полного разгрома, обратился к Москве за военной помощью. В октябре 1653 года Россия вступила в войну, а в январе 1654 года после знаменитой Рады в Перяславле, мятежный гетман присягнул на верность царю Алексею Михайловичу.
Последовавшая за этим русско-польская война растянулась на долгих 13 лет, хотя и не была непрерывной, а состояла из нескольких кампаний. Вооруженное противостояние протекало с переменным успехом и отягощалось крайне сложной внешнеполитической обстановкой — так в 1656 году воюющим сторонам пришлось заключить перемирие перед лицом общего врага. Используя благоприятную обстановку, в войну вмешалась Швеция — король Карл X с 20-тысячной армией захватил Варшаву и Краков и одновременно с этим шведские войска развернули боевые действия против русских в Прибалтике. Однако после того как польский король Ян-Казимир отбил у шведов обе столицы и вынудил их отступить в Данию, русско-польская война разгорелась вновь. Кстати, это обстоятельство заставило московского царя летом 1658 года спешно заключать со шведами невыгодное перемирие, сохранив лишь часть отвоеванной Ливонии, и позже Петру I по новой пришлось брать Нотебург и Ниеншанц.
Смерть Хмельницкого позволила Польше переломить ход войны в свою пользу — новый гетман Иван Выговский перешел на ее сторону и совместно с поляками и крымским ханом Мехмедом нанес русским войскам ряд поражений. Однако вскоре гетман сам был свергнут казаками, которые вновь присягнули на верность России во главе с сыном Богдана Хмельницкого Юрием. Впрочем, союз с новым гетманом для Москвы вновь оказался недолговечным — результатом предательства Юрия стало сокрушительное поражение русской армии у Чуднова осенью 1660 года. Заключив с поляками тайный договор, гетман не пришел на соединение с русскими войсками Шереметьева, в результате чего они были разгромлены превосходящим польско-крымскими силами, а сам Шереметьев оказался в плену.
Последним значительным аккордом этой изнурительной войны стала кампания 1663−1664 годов. Польский король Ян-Казимир, соединившись с крымскими татарами и правобережными казаками, начал наступление на Левобережную Украину. Одной крупной наступательной операцией король надеялся решить исход всей войны в свою пользу, однако это ему не удалось. Имея начальный успех, войска коалиции вскоре натолкнулось на ожесточенное сопротивление и вынуждены были распылять силы и тратить время на взятие городов, в результате чего утратили инициативу. После неудачной попытки захватить Глухов и поражения от русских у Новгород-Северского, наступление Яна-Казимира окончательно захлебнулось. Русская армия и левобережные казаки перешли в контрнаступление, отбросив армию вторжения за Днепр и перенеся боевые действия на Правый берег.
В результате истощения сторон от долгой войны в дальнейшем боевые действия практически прекратились, что вынудило Москву и Варшаву в поисках «дипломатического решения» в 1666 году начать переговоры о мире. Зимой они были завершены и 9 февраля 1667 года в деревне Андрусово у Смоленска Афанасий Ордин-Нащокин и Ежи Глебович подписали перемирие, единодушно решив при этом обойтись без подписей казацких представителей с обеих сторон. По условиям перемирия Польша признала Левобережную Украину частью России и кроме этого передала ей часть территорий, утраченных в Смутное Время. Русскими вновь стали Смоленск, земли Черниговская, Стародубская и Северская. Кроме того, во временное двухлетнее управление Москве передавался Киев, который Кремль уже не вернул. Окончательно он был присоединен к России в 1686 году при царевне Софье.
